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* 乳癌病患的骨質健康照護
2013.04.24*
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【乳房中心主任 蘇振賢】
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  人體的骨質終生不斷在更新,這過程需要兩種不同的細胞才能順利進行,一是製造新骨質的「成骨細胞」和另一群是溶蝕骨質的「蝕骨細胞」,骨頭強度在年輕時達到最高峰,之後隨着年齡漸漸脆弱,因為骨質更新出現不平衡。停經後的婦女因少了女性荷爾蒙「雌激素」(estrogen)的作用,蝕骨細胞作用強於成骨細胞,以致於容易造成骨質疏鬆症,此外如藥物、酗酒、抽菸、缺乏運動等的生活方式也會嚴重影響骨質更新程序,使骨質流失量高於生成量,骨骼會變得脆弱。

  骨質疏鬆症是指骨骼內的骨質減少,導致骨組織的結構脆弱,會增加發生骨折的機會,年長者、停經婦女及癌症治療者都是發生骨質疏鬆的潛在危險因子。骨質疏鬆的確定需要做骨質密度的檢查診斷,停經後的婦女骨質密度常以「T評分」(T-score)記錄,T-Score值是以30歲健康的婦女為基準,測量出個人的標準差(SD),負數表示骨質密度減少,數值下降1個標準差,發生骨折的風險就相對的增加兩倍。目前世界衛生組織的診斷標準如下: T-score大於 -1稱為正常,介於 -1 ~ -2.5稱為骨質缺乏(osteopenia),表示有骨質流失現象,若小於或等於 -2.5就稱為骨質疏鬆(osteoporosis)。

  癌症病友因為癌症治療可能導致骨質流失(cancer treatment-induced bone loss, CTIBL),所以容易有骨質疏鬆的發生。倘若疾病有進展,發生骨轉移的狀況,容易發生「骨骼相關事件」(skeletal-related events, SRE),如骨疼痛、高鈣血症、骨折、脊髓壓迫的情況,造成行動不便、肌肉萎縮、進而與社會疏離,其生活品質將更難維持。

  乳癌是女性最常見的癌症,而且人數持續增加,但因為早期發現及治療的進步,讓乳癌病患預後明顯改善,不論是早期乳癌或轉移乳癌,其存活率皆明顯提高,估計在台灣存活的乳癌患者約十萬人,有些仍繼續治療,有些則只是定期追蹤。我們知道「雌激素」是維持骨質健康的重要賀爾蒙,所以停經婦女易因「雌激素」濃度下降,導致骨質疏鬆。對於乳癌的病友而言,骨質健康的照護更為重要,因為乳癌的疾病特徵及治療方式都會影響骨頭環境(bone environment)。首先,骨轉移是乳癌轉移最常見的位置,一旦轉移,對骨質會有很大的影響;其次,因癌症治療導致的骨質流失(cancer treatment-induced bone loss, CTIBL)對乳癌病友是很普遍的狀況;第三,基於「種子與土壤理論」(the seed and soil theory),有些藥物如雙磷酸鹽會改變骨頭微環境(bone microenvironment),被認為會避免癌細胞在骨頭著床,進而限制腫瘤生長,有抗癌的作用。

  因為乳癌經常被視為全身性的疾病,而非單純局部疾病,因此全身性的治療包括化學治療、標靶治療及賀爾蒙治療對病患非常重要,醫師也會根據腫瘤的特性、分期以及其他預後因子來選擇適當的治療方式。這其中有許多癌症相關因素都會導致骨質流失(bone loss)比其他多數婦女嚴重,包括因化學治療造成的提早停經;停經前乳癌婦女使用GnRH相似物抑制卵巢功能,作為賀爾蒙治療的一部分;停經後乳癌婦女使用芳香環酶抑制劑(指letrozole「復乳納」、anastrozole「安美達」及exemestane「諾曼癌素」)作為賀爾蒙治療等。有研究指出,在停經後婦女,使用芳香環酶抑制劑(AI)第一年內,骨質密度減少2.6%;另一研究指出,在停經前婦女,因治療導致提早停經的第一年內,平均骨質密度減少8%:相對而言,自然停經婦女每年骨質流失卻只有1%,可見乳癌治療對骨質流失確有很大的影響。因為乳癌手術、藥物及放射治療技術的進步,乳癌患者治療後存活率提高,很多病患治療後存活超過十年以上者比比皆是,相對其他癌症,乳癌患者治療後會受到更長期的影響,尤其骨質密度與日後發生骨折機會是息息相關,所以「骨質健康」( bone health)這個議題近年成為乳癌研究的熱門主題。而世界衛生組織(WHO)及美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)都建議基於骨質密度T-score及相關骨質疏鬆危險因子的考量,應於適時時機使用藥物介入治療。

以下我們乳癌病友骨質受影響與其藥物治療的關係分三部分探討:

1.骨轉移的治療:

  晚期乳癌患者約有4-6成出現骨轉移,此時若不進一步治療,百分之六十四的患者會在兩年內會發生骨疼痛(bone pain)、高鈣血症、骨折、脊髓壓迫引起嚴重疼痛或癱瘓等「骨骼相關事件」(skeletal-related events, SRE),導致生活品質降低,所以需積極處理。臨床研究及使用發現「雙磷酸鹽類」藥物的使用可以延遲或降低這些「骨骼相關事件」的發生、減少疼痛並提高生活品質。「雙磷酸鹽類」藥物與骨骼的氫氧磷酸鈣結晶有很高的結合能力,尤其是在骨骼轉移位置,所以它被「蝕骨細胞」吸收後,可以沈積在骨頭當中,藉由干擾蝕骨細胞的活性,進而改變骨頭的微循環環境,抑制骨骼破壞。美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)治療指引推薦乳癌骨轉移病患,如果腎功能允許的情況,應使用靜脈「雙磷酸鹽類」藥物。但「雙磷酸鹽類」藥物使用上仍有其潛在副作用,如短暫性發燒、關節疼痛、腎功能影響以及下顎骨壞死等。尤其是下顎骨壞死是此最嚴重的副作用,靜脈針劑注射「雙磷酸鹽類」藥物發生機會約0.8%~12%,所以接受雙磷酸鹽治療患者在開始進行「雙磷酸鹽類」藥物治療之前及治療期間,宜持續接受常規牙科檢查,包括預防性照顧,在「雙磷酸鹽類」藥物治療期間,應保持良好口腔衛生及避免侵入性牙科療法。

2.預防及治療因癌症治療導致的骨質流失:

  乳癌的治療易造成骨質快速流失,增加骨折發生的機會,2003年美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)建議乳癌病友,在下列情況需要每年做一次骨質密度檢測,如年齡超過65歲以上的婦女;年齡介於60-65歲以上的婦女,符合以下條件之一者:有髖骨骨折家族史、體重小於40公斤、有非外力創傷性骨折病史、其它危險因素;停經前婦女因乳癌治療(包括化學治療或荷爾蒙治療)而導致提早停經;停經後乳癌婦女接受芳香環酶抑制劑的治療。

  許多「雙磷酸鹽類」藥物治療的研究也證實可以避免停經後婦女及因乳癌治療導致提前停經婦女的骨質流失,在ZO-FAST及Z-FAST研究針對使用芳香環酶抑制劑的停經後乳癌婦女及ABCSG-12研究針對使用「泰莫西芬」(tamoxifen)的停經前乳癌婦女,結果發現若能同時併用卓骨祂(Zometa,使用方式為每6個月靜脈注射4毫克),確實可減少病患骨質流失,甚至可能增加骨質密度。國際上治療指引推薦使用此類藥物的適應症多以骨質密度的檢查「T-score」及同時評估其他增加骨質疏鬆及骨折發生之風險因素,如年齡、個人體質、家族遺傳史、骨折病史、長期使用類固醇藥物、缺乏運動、抽菸酗酒、鈣質攝取不足等決定是否建議使用「雙磷酸鹽類」藥物治療。如ASCO建議T-score小於2.5應使用雙磷酸鹽,世界衛生組織則建議T-score小於2.5或T-score未小於2.5但有骨質流失加上其它危險因子者應使用雙磷酸鹽治療,所以應定期評估骨質密度,檢定是否達到治療標準。

3.潛在抗癌作用:

  雙磷酸鹽藥物除了避免骨質流失外,有些研究顯示它還可降低乳癌復發率進而提高無病存活率。雙磷酸鹽類藥物被認為可以沈積在骨頭當中,然後被蝕骨細胞所吞噬,進而抑制蝕骨細胞的活性及促進細胞凋亡,讓骨頭的轉換比例降低,進而改變骨頭的微循環環境,因此可能抑制特定乳癌細胞的遠端轉移。在the Austrian Breast and Colorectal Study Group 12 (ABCSG-12)的研究中,總共收集1803位一期或二期停經前乳癌婦女,最新的結果分析發現,在長達84個月平均追蹤期,接受輔助性賀爾蒙治療合併每半年一次雙磷酸鹽治療(卓骨祂Zomata 4毫克)比只接受賀爾蒙治療者可降低36%疾病進展風險,也有降低骨骼轉移發生的機率及改善整體存活期的效果,在此追蹤期並無發現有下顎骨壞死或腎衰竭的副作用發生。ABCSG-12研究改變了過去認為「雙磷酸鹽類」藥物只用於骨轉移或骨質疏鬆的觀念,提出賀爾蒙治療加上卓骨祂Zomata有預防性抗癌的作用。但在the Adjuvant Zoledronic Acid to Reduce Recurrence (AZURE)的研究,針對停經後婦女,賀爾蒙治療再加上雙磷酸鹽,可有效減少病患因服用芳香環酶抑制劑等所造成的骨質流失,但其抗癌效果研究,結果並不支持ABCSG-12的結論,所以「雙磷酸鹽類」藥物的抗癌效果須有更多證據才能證明。

  目前針對癌症病友骨質治療除了「雙磷酸鹽類」藥物外,尚有一新藥「Denosumab」(商品名: Prolia 保骼麗)。它是是針對抑制RANK配體(RANK ligand) (RANK Ligand) (the receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B ligand)的新型人類單株抗體。之前我們提過骨質更新需要兩種不同的細胞,一是製造新骨質的成骨細胞,另一群是溶蝕骨質的蝕骨細胞,RANK配體是由成骨細胞生成,它會促使「蝕骨細胞先質細胞」,融合成多核的蝕骨細胞,接著蝕骨細胞會作用在骨骼,溶出骨骼內的鈣質,搭配形成骨質的成骨細胞,進行「骨骼重塑現象」(bone remodeling)。「Denosumab」的作用是結合血液中的RANK配體,將之清除,減小蝕骨細胞的作用,降低骨質流失。在2010年時「Denosumab」已通過「美國食品藥品管理局」認證,作為骨轉移病患避免發生「骨骼相關事件」的藥物,有些研究甚至評估其效果比雙磷酸鹽好;至於「Denosumab」對因癌症治療導致的骨質流失(cancer treatment-induced bone loss, CTIBL)的預防效果,初步的研究結果認此藥物對CTIBL有效,其對於骨質疏鬆的治療效果與靜脈注射的雙磷酸鹽藥物差不多,比口服的雙磷酸鹽藥物好,但目前尚無隨機對照試驗結果確認;至於其抗癌作用,有些臨床前研究數據支持這個論點,但仍須更多證據才能用於臨床。目前健保有條件開放給付「Denosumab」,主要限制在嚴重型骨質疏鬆病患,針對T-score值小於-2.5而且引發脊椎或髖關節骨折,或者T-score值介於-1.0與-2.5之間,而且引發上述二處骨折者,才有給付。此外「Denosumab」使用上有些優點:在腎功能失調的病患使用時,並不需調節劑量,因「Denosumab」因不經由肝、腎代謝,可提供肝、腎不好的病患另一治療選擇;它也沒有像「雙磷酸鹽類」可能有骨骼缺血性壞死風險的機會。

  乳癌病友建議可在生活及飲食上作調整,如增加鈣及維生素D攝取(鈣每日1200~1500毫克,維生素D每日800單位)、多運動、戒菸酒。同時也要儘量去避免導致骨質疏鬆的危險因子,如類固醇類藥物、咖啡因攝取等來維持骨質健康。若符合適應症,可定期作骨質密度的檢測,再根據骨質密度的檢測結果做進一步的處理:若「T評分」≦ -2.5,則建議合併使用各種雙磷酸鹽類藥物;而若「T評分」介於 -1到 -2.5之間,則依病患個人的其他危險因子,考慮是否使用上述藥物來預防或治療骨質疏鬆,適時藥物治療會使癌症治療及生活品質更好。癌細胞的威脅之下,「雙磷酸鹽類」藥物具有保護骨骼、延長病患的壽命,改善生活品質及可能潛在但須更多證據才能確定的抗癌作用,但使用上也有其可能副作用,在使用前及治療過程,宜作牙科檢查,平時亦應維持良好的口腔衛生,減少口腔侵入性治療,如此可降低顎骨壞死的機會。

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